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Utilización de la BCG en pacientes con tumor vesical superficial

06.03.2011

¿Qué es la BCG? 

BCG significa Bacilo de Calmette y Guerin y es la vacuna utilizada para la tuberculosis desde 1921. Se trata de bacilos atenuados (debilitados) de Mycobacterium Bovis (germen que produce la tuberculosis en las vacas). Desde 1929 se sabe que el bacilo tuberculoso tiene propiedades antitumorales cuando se observó que un grupo de pacientes que tenían tuberculosis desarrollaban muchos menos tumores que un grupo de individuos sin tuberculosis. El resultado antitumoral óptimo se obtiene en tumores con las siguientes características: 1- tumor pequeño; 2- es esencial que exista contacto directo entre el BCG y las células de tumor; dosis adecuada; el tumor debe estar localizado en el órgano ( no es efectivo en las metástasis). Estas características se cumplen en el tumor superficial de vejiga. El BCG fue utilizado por primera vez en el tumor de vejiga por Morales en 1976. En la actualidad tras más de 25 años de utilización, el BCG se encuentra completamente implantado como tratamiento en casos de carcinoma in situ vesical, tumores superficiales de grado III, tumores residuales después de la resección incompleta de los mismos, como prevención de la recidiva tumoral (aparición de nuevos tumores) o de la progresión (tumor mas avanzado).

¿Cómo actúa la BCG?

El modo de acción del BCG en el tumor vesical es como estimulador de la inmunidad (defensas naturales del individuo) con liberación de citocinas (IL1, IL6, IL8) y la multiplicación de células antitumorales (macrófagos, linfocitos, natural killer y lymphokine activated killer). Aunque se han investigado varias vías para administrar el BCG se considera que la instilación intravesical es la mejor.

¿Qué tumores de vejiga se deben tratar con BCG ?

 

Se debe utilizar BCG en los pacientes con tumores de riesgo intermedio y elevado de recidiva (aparición de nuevos tumores) o progresión (aparición de tumor más avanzado). Estos tumores son: 1- los múltiples, 2- los que invaden la submucosa de la vejiga (T1), 3- los que se reproducen muy rápidamente (2-3 veces en un año), 4- los de grado de diferenciación 3 (grado 3), 5- los mayores de 3 centímetros y 6- los que se asocian a carcinoma in situ. En este tipo de tumores, BCG ha demostrado ser superior a Tiotepa y Adriamicina y es probable que también sea superior a Mitomicina C. 

No se debe utilizar BCG en tumores de riesgo bajo como son los únicos, de grado 1, que afectan solo la mucosa de la vejiga (Ta). En los tumores de bajo riesgo, el tratamiento mas aceptado es aplicar luego de la operación (RTU) una dosis única intravesical de un agente quimioterápico como es la Mitomicina C.

Forma de presentación y aplicación de la BCG

 

BCG se dispensa como un vial liofilizado que requiere ser reconstituido con 50 ml de suero salino antes de ser utilizado. Existen varias cepas de BCG: Connaught (81 mg) (Toronto), Tice (50 mg) (Chicago), Pasteur (París), RIVM (Holanda), Glaxo (Inglaterra), Armand-Frapier (Toronto) y Moreau (Brasil) aunque las mas utilizadas son las dos primeras. Aunque no está definida la dosis más idónea, se precisa como mínimo 106 unidades formadoras de colonias (UFC) para lograr efecto antitumoral. Todas las cepas aportan entre 100 millones y un billón de UFC. Se debe esperar al menos 15 días después de la operación para realizar el tratamiento. 

Antes de cada aplicación de BCG se debería realizar un análisis de orina para descartar la presencia de infección, ya que si existe, se debe retrasar el tratamiento con BCG hasta que se haya tratado la infección. 

Para la aplicación de BCG se colocará en la vejiga una sonda muy fina a través de la cual se aplicarán los 50 ml de suero en los que se reconstituyó. La instilación se debe realizar suavemente sin ejercer mucha presión a la jeringa. Se debería evitar la utilización excesiva de lubricantes ya que pueden disminuir la viabilidad de BCG. También se debe evitar la utilización de antibióticos el día de la instilación ya que reducen la efectividad de BCG por su efecto antimicrobiano. Otras sustancias que pueden interferir con los mecanismos de acción de BCG son la aspirina, anticoagulantes y la indometacina. Si la colocación de la sonda es dificultosa y se produce sangrado en la vejiga o en la uretra se debería posponer la instilación por el riesgo de aparición de efectos adversos.

Recomendaciones para el paciente tratados con BCG

 

El paciente debería mantener la solución de BCG en la vejiga durante 2 horas y luego orinar para vaciar la vejiga. Aunque no se han observado el contagio de la pareja o de familiares, se deberían tener en cuenta las siguientes recomendaciones: 

 

1- Se recomienda que durante las primeras 24 horas el paciente orine sentado para evitar la contaminación de otras personas que utilizen el mismo lavabo. 

2- Se debería posponer la actividad sexual durante las primeras 48 horas de la instalación. 

3- Es aconsejable la utilización de preservativos durante todo el tratamiento con BCG. 

 

Se debería tomar la temperatura el día de la instilación y el siguiente y se debería consultar si la temperatura alcanza los 38.5º C.

Esquema terapéutico

Aunque pese a la utilización de BCG durante mas de 25 años, no se conoce el esquema que ofrezca el mayor beneficio con la menor incidencia de efectos secundarios. El esquema mas aceptado es la instilación semanal durante 6 semanas consecutivas (a menos que se deba retrasar alguna dosis por la aparición de intolerancia o efectos secundarios). Recientemente algunos estudios han mostrado que la aplicación de tratamiento de mantenimiento reduce la aparición de recidiva tumoral. El tratamiento de mantenimiento consiste en la aplicación de tres instilaciones semanales a los 3 y a los 6 meses y luego cada 6 meses hasta los tres años. Se observó recidiva después de un seguimiento medio de 7 años en 52% de los pacientes tratados solamente con el ciclo de 6 semanas mientras que de los que recibieron mas tratamiento (mantenimiento) solo recidivaron el 25%. Sin embargo, los pacientes que recibieron el tratamiento de mantenimiento presentaron mayor número de efectos adversos. 

Contraindicaciones de BCG

No se debería utilizar BCG en los pacientes con disminución de la inmunidad como son los enfermos con SIDA, tuberculosis activa, trasplantados, síndromes mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin, embarazadas o en período de lactancia, tratamiento con anticoagulantes, infección urinaria, sangrado urinario activo, fiebre de mas de 38.5º C y síntomas miccionales intensos.

Efectos secundarios del tratamiento con BCG

La instilación endovesical de BCG produce mas efectos secundarios que la instilación de sustancias quimioterápicas como la Mitomicina C, Tiotepa, Adriamicina o Epirubicina. Los efectos secundarios se clasifican en locales (vesicales) o sistémicos (de todo el organismo) y además en cuanto a la severidad se consideran como leves, moderados o severos. Se considera que más del 90% de los pacientes tratados con BCG presentarán síntomas leves o moderados, mientras que se observan efectos severos entre 2 y 5% de los casos y se observan complicaciones que pueden poner en peligro la vida del paciente en menos del 1% de los casos.

Efectos locales (vesicales) de la BCG 

Se observan en cerca del 90% de los casos y consisten fundamentalmente en síntomas urinarios de tipo cistitis (micción frecuente, dolor, escozor o quemazón al orinar, orinar muy frecuentemente o presencia de sangre en la orina. Estos síntomas de cistitis no infecciosa, comienzan tras 2 a 4 horas de haber realizado la instilación. Si se realiza un cultivo de la orina no se detectan gérmenes. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen dentro de las 48 horas. El tratamiento de estos síntomas se realiza con analgésicos y antiinflamatorios o anticolinérgicos. Si los síntomas se mantienen en el momento de realizar la siguiente instilación es recomendable retrasarla hasta la completa desaparición de los mismos. Los sondajes necesarios para aplicar la BCG pueden producir cistitis bacteriana (aproximadamente en 20% de los casos). Si el cultivo de orina detecta gérmenes se deben utilizar antibióticos y se debe retrasar la siguiente instilación hasta que un nuevo cultivo de orina demuestra que ya no existen gérmenes. La presencia de sangre en la orina es un signo frecuente en la cistitis no infecciosa y se debe retrasar la instilación si la sangre es abundante.

 

Mucho menos frecuentemente se puede observar contractura o retracción de la vejiga, obstrucción de los uréteres, pus en la orina o imposibilidad para orinar.

En los escasos pacientes en los que se presenta la contractura de la vejiga, esta aparece meses o años tras el tratamiento con BCG. Es extremadamente rara la aparición de epididimitis (inflamación del conducto que transporta los espermatozoides fuera del testículo) o granulomas de próstata (0.9%), testículos (0.4%) o riñón (0.1%).

Efectos sistémicos de la BCG

 

Los efectos sistémicos más frecuentes de BCG son síntomas gripales (decaimiento, malestar, cansancio, fiebre menor de 38.5º C) que desaparecen espontáneamente en las primeras 24-36 horas tras la instilación. Menos frecuentemente se pueden observar nauseas, vómitos, dolor en músculos y articulaciones y los efectos mucho menos frecuentes son reacciones alérgicas, hepatitis, neumonitis, poliartritis o coroiditis. El efecto sistémico más severo y afortunadamente muy raro es la sepsis por BCG que puede ser mortal (se han registrado 11 casos fatales en la literatura mundial)

En los casos con fiebre de mas de 39º C, si esta no se resuelve con 12 horas de tratamiento con antipiréticos se debe iniciar tratamiento con sustancias antituberculosas (Isoniazida 300 mg por día, rifampicina 600 mg por día y etambutol 1200 mg por día durante 3 a 6 meses) por el riesgo de estar en presencia de una sepsis por BCG y se debería suspender el tratamiento con BCG. La utilización de corticoides (prednisona, 40 mg por día) puede estar indicada. 

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